中藥藥效物質研究領域的若幹科學問題

中藥藥效物質研究的主要内容
 
下面(miàn)我們從以下6個問題一一介紹如何進行相關研究。
 
1.如何從中藥混合物中快速發現藥效物質？
 
中藥藥效物質的發現包括了制備、篩選、鑒定、藥效評價等多個環節。從技術層面(miàn)來看，影響藥效物質發現效率的因素主要有中藥樣品的可獲得性、篩選模型的通量與可靠性、分析鑒定的速度與準确性。
如何高效制備和持續供應中藥樣品仍是中藥藥效物質研究要解決的關鍵問題。中藥提取物通常是含有大量化學物質的混合物，即使按照極性富集後，活性物質的含量仍然很低，且大量結構類似物質的存在爲進一步純化得到單體化合物帶來了極大的挑戰。而在系統分離過程中，針對特定成(chéng)分的重複分離仍存在一定難度。提高中藥化學樣品制備過程的可重複性、針對性和自動化程度，是拓展中藥化學物質資源的關鍵。
常規的高通量篩選方法主要針對小分子化合物庫篩選所開發，并不完全适用于從混合物中篩選活性物質。在篩選過程中往往出現混合物中活性物質含量太低而無法有效地檢測，或是由于待測樣品的溶解度太差等問題導緻測試失敗。因此，如何提高篩選方法的靈敏度、特異性和同時檢測多個活性指标的能(néng)力，是構建适合中藥藥效物質發現的篩選新技術所需要解決的問題。
 
2.如何實現藥效物質中已知化合物與未知化合物的快速鑒定？
 
随著(zhe)高分辨質譜、二維核磁、液相色譜-核磁聯用等技術的應用，微量及痕量中藥化合物的鑒定能(néng)力顯著提升。已知化合物的鑒定大都(dōu)通過與标準物質比對或將(jiāng)其光譜、質譜、核磁共振譜圖數據與文獻數據比對的方式實現。對于液相色譜-質譜難以鑒定的未知化合物或異構體，一般是通過制備得到單體化合物，再經核磁共振譜分析，解析其一維和二維核磁共振譜鑒定其化學結構。
雖然中藥化學組成(chéng)複雜、結構多樣，但經過數十年中藥化學研究，大多數中藥中高含量成(chéng)分的化學信息已有報道(dào)。因此，中藥藥效物質的定性分析應盡量避免純化單體化合物所需要的大量重複工作，通過高效利用已有數據，實現快速鑒定。
 
3.如何解決分離越純、活性越弱的問題？
 
傳統的中藥藥效物質研究方法如系統分離篩選、活性追蹤篩選等，均需要反複的分離-活性評價-鑒定步驟，存在研究周期長、工作效率低等不足。更爲重要的是，這些方法往往隻關注活性最強的單個化合物/組分，忽視了藥效物質間協同效應，因此常出現活性成(chéng)分丢失、活性與純度背離等現象。
随著(zhe)生物色譜的興起(qǐ)發展，將(jiāng)活性篩選與色譜、質譜等化學分析技術集成(chéng)的中藥藥效物質快速發現方法近年來逐漸興起(qǐ)。國内多個研究團隊發展了細胞膜色譜、親和選擇等方法，將(jiāng)特定靶标（酶/蛋白等）固定在載體表面(miàn)（磁珠、超濾膜等），通過靶标生物大分子與中藥混合物中活性成(chéng)分的受體-配體親和作用，從中藥混合物中發現具有特定活性的成(chéng)分群。這類方法的優點在于在一定程度上考慮了多個成(chéng)分針對同一靶點的疊加作用，能(néng)夠從中藥混合物中直接篩選發現多個活性成(chéng)分，在一定程度上避免了活性成(chéng)分消失的問題。同時，該方法易于與液質聯用、核磁共振等技術集成(chéng)，适用于中藥藥效物質的快速辨析。
 
4.如何避免中藥活性物質體外有效、體内無效的現象？
 
蛋白親和力與酶活性測試、基于細胞的表型篩選是小分子化合物篩選的常用方式。但由于體外篩選模型與體内真實生化環境的差異較大，往往出現篩選發現的中藥活性物質在整體動物模型上無效的情況。爲了避免這種情況，一方面(miàn)在藥效篩選模型的選擇上要更加慎重，盡量采用與疾病臨床表現相似度較高的體外模型；另一方面(miàn)應該構建分子-細胞-整體動物多層次篩選模型，全面(miàn)考察中藥活性物質的有效性。
 
5.如何發現體外無效、體内有效的中藥藥效物質？
 
口服是中藥最常見的用藥方式，中藥藥效物質需要經過腸道(dào)吸收、入血轉運等過程到達機體作用部位，其體内濃度既與給藥量有關，同時還與中藥藥效物質在體内的吸收、分布、代謝和排洩密切相關。此外，有些中藥成(chéng)分本身并無活性，通過生物體内代謝轉化生成(chéng)的活性代謝産物起(qǐ)效。因此，有可能(néng)出現中藥藥效物質體外無效、體内有效的情況。20世紀80年代以來，血清藥物化學、血清藥理學的發展爲發現這類藥效物質提供了研究思路與技術方法。將(jiāng)動物灌服中藥後取得的含藥血清作爲活性物質篩選的樣品，有望發現體外無效、體内有效的中藥藥效物質。
 
6.如何闡釋中藥多成(chéng)分多靶點多途徑協同效應？
 
中醫治病講究辨證論治，注重從整體把握病因、病機以及病症的系統變化，以對機體功能(néng)狀态做出綜合判斷。而方劑配伍則注重君臣佐使，通過多味中藥的藥性藥味相互配合來實現對機體失衡狀态的承制調平。這種治病理念體現了多成(chéng)分、多靶點和網絡調控治療策略。基因組學、蛋白質組學、代謝組學等組學技術以及多向(xiàng)藥理學、網絡藥理學的出現與發展提供了從系統層面(miàn)理解和揭示中藥對機體整體調控作用的新途徑，可望成(chéng)爲聯系中藥藥效物質研究與現代醫學認識的橋梁。
 
并建立天然産物組分庫，收錄超過7000種天然産物組分，所有組分均有含工藝數據及藥材來源信息，可以用于高通量新藥篩選，确保後續能(néng)夠溯源跟蹤。
 
基于以上化合物快速鑒定問題，詩丹德在日常工作中，將(jiāng)中藥天然産物研究與高分辨質譜技術緊密結合，獲得單體化合物并建立相關的高分辨質譜數據庫，用以指導相關研究人員進行快速、準确的定性分析，爲研究者提供重要的技術和信息參考。極大程度克服以往常規方法分析天然産物耗時、耗力、重複率低，準确度有限等缺點。
 
詩丹德將(jiāng)天然産物标準質譜數據庫目前應用的領域包括：1、面(miàn)向(xiàng)國内外科研單位開展天然産物物質基礎研究，基于已知化合物信息，發現新穎結構天然産物及藥物先導化合物，并進行相關活性研究。2、面(miàn)向(xiàng)國内外化妝品企業開展化妝品中植物源功效成(chéng)分的開發，進行植物提取物中化學成(chéng)分分析、結構确證。3、面(miàn)向(xiàng)國際食品、快速消費品企業開展來源于天然植物的食品補充劑和功效食品成(chéng)分研究，進行植物中功效成(chéng)分的快速鑒别；4、面(miàn)向(xiàng)國内中藥企業開展中藥制劑二次開發研究工作，包括傳統經方或成(chéng)方制劑中的化學組成(chéng)及主要物質基礎的組成(chéng)研究。
 
詩丹德在中藥化學成(chéng)分的系統分離方面(miàn)已積累10年以上的經驗，擁有3000多個天然化合物。詩丹德天然産物組分庫，收錄超過7000種天然産物組分，所有組分均有含工藝數據及藥材來源信息，可以用于高通量新藥篩選，确保後續能(néng)夠溯源跟蹤。
素材來源：人衛藥學
 
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